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¿Debería tenerse en cuenta la compatibilidad del antígeno k en mujeres en edad reproductiva?

El objetivo de los protocolos de determinación de compatibilidad fenotípica es evitar la transfusión de eritrocitos que expresan antígenos sanguíneos inmunógenos ausentes en los receptores; de este modo se reduce la incidencia de aloinmunización y se facilita el suministro de eritrocitos serológicamente compatibles en futuras transfusiones. Surge la inquietud respecto a la compatibilidad del antígeno Kell en mujeres en edad reproductiva.

 

 

El objetivo de los protocolos de determinación de compatibilidad fenotípica es evitar la transfusión de eritrocitos que expresan antígenos sanguíneos inmunógenos ausentes en los receptores; de este modo se reduce la incidencia de aloinmunización y se facilita el suministro de eritrocitos serológicamente compatibles en futuras transfusiones. Surge la inquietud respecto a la compatibilidad del antígeno Kell en mujeres en edad reproductiva. La Dra. Mindy Goldman, en su publicación, ¿Debería tenerse en cuenta la compatibilidad del antígeno K en mujeres en edad reproductiva? Se refiere a la capacidad del anti-K, IgG clínicamente significativa, para causar reacciones hemolíticas transfusionales y enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido (EHRN), la transfusión de unidades K+ es un factor de riesgo importante en la frecuencia de anticuerpos anti-K en pacientes prenatales, de un modo similar, el historial de transfusión es frecuente en pacientes con EHRN causada por anti-K. Por lo tanto, es de esperar que el suministro de sangre compatible K- o K a las mujeres en edad reproductiva tenga un gran impacto en la frecuencia de aloinmunización por K y la EHRN debida a anti-K. 

 

 

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¿DEBERÍA TENERSE EN CUENTA LA COMPATIBILIDAD DEL ANTÍGENO K EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA?

Mindy Goldman MD, Medical Director Donor and Clinical Services, Canadian Blood Services, Ottawa, Ontario, Canada

 

Introducción

Los antígenos Kell se encuentran en una glicoproteína de la membrana eritrocitaria perteneciente a la familia de las endopeptidasas dependientes de zinc (CD238).1 El antígeno original del sistema Kell, llamado K o KEL1, fue el primer antígeno sanguíneo identificado tras el descubrimiento de la prueba de la antiglobulina en 1946. Sabemos que al sistema de antígenos Kell lo codifica un gen del cromosoma 7 y que está formado por 32 antígenos. K se diferencia de k (KEL2, Cellano) por un cambio de nucleótido único en el exón 6, que resulta en treonina en k y en metionina en K en la posición 193. K se encuentra en el 9% de los caucásicos, y en menos del 2% de otros grupos raciales. K es muy inmunógeno, y anti-K es el anticuerpo más común, después de los anticuerpos de los grupos ABO y Rh, en la mayoría de series de casos de pacientes transfundidos en los países de población predominantemente caucásica. Habitualmente, anti-K es una IgG clínicamente significativa, ya que causa reacciones hemolíticas a las transfusiones y posiblemente la enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido (EHRN). Los antígenos Kell están bien desarrollados al nacer y se pueden encontrar en los eritrocitos fetales entre la semana 10 y 11 de la gestación. Los antígenos Kell se expresan tanto en las células progenitoras de los eritrocitos como en los glóbulos rojos maduros.

 

 

La determinación de K se puede llevar a cabo fácilmente mediante diversos métodos automatizados y manuales. De hecho, muchos bancos de sangre europeos determinan el fenotipo de K, y lo imprimen en las etiquetas de todas las unidades de RBC, además de los antígenos ABO y Rh.2,3 Sin embargo, esta no es la práctica habitual en Norteamérica. De un modo similar, las prácticas de transfusión de sangre K o K- en mujeres en edad reproductiva para evitar la aloinmunización y la EHRN también varían. En este artículo se intentará responder a las siguientes preguntas:

 

 

Por último, comentaremos las consideraciones prácticas relativas al avance hacia la compatibilidad profiláctica para optimizar el apoyo a las transfusiones y reducir la frecuencia de la EHRN en los países que actualmente no siguen ningún protocolo al respecto.

 

¿Cuál es la frecuencia de anti-K en pacientes prenatales?

Anti-K es un anticuerpo que se da de manera natural con muy poca frecuencia1. Por ello no es de extrañar que entre las poblaciones con poca presencia de antígeno K, como son la india y la china, sea muy poco frecuente encontrar anti-K en las series de casos de pacientes transfundidos o prenatales sometidos a un análisis de anticuerpos. Entre las poblaciones de riesgo, son muchos los factores que causan el desarrollo de anticuerpos, entre ellos, la situación inmunológica del paciente, diagnósticos subyacentes o factores genéticos relacionados con la respuesta inmune. Existe una correlación entre el número de unidades de antígenos incompatibles transfundidas y la probabilidad de aloinmunización. La sensibilidad de los métodos de detección de anticuerpos es variable, y la evanescencia de los anticuerpos puede causar su desaparición años después de la aloinmunización. Por lo tanto, no es ninguna sorpresa que la frecuencia de aloinmunización por K varíe en los diferentes estudios publicados llevados a cabo en poblaciones mayoritariamente caucásicas. En un reciente estudio holandés, llevado a cabo con cerca de 300 pacientes con varios diagnósticos médicos y quirúrgicos, el 7,7% de pacientes K- que recibieron al menos una unidad de sangre K+ presentaron anti-K detectables en las pruebas de anticuerpos realizadas al menos 30 días después de la transfusión.4 Si nos centramos en las pacientes prenatales, en varios estudios estadounidenses y europeos publicados entre los años 60 y 90, la frecuencia de anti-K varía de 1,0 al 3,2 por cada 1000; y en el estudio de una base de datos sueca, que abarcaba del año 1982 al 2002, la frecuencia de anti-K resultó ser de 0,6 por cada 1000 pacientes prenatales, una cifra que permaneció relativamente estable durante este período de observación de 20 años.5,6 En la mayoría de las series, los anticuerpos encontrados con mayor frecuencia fueron anti-K, anti-E y anti-D. Existen pocos estudios más recientes llevados a cabo en población prenatal. Con el transcurso del tiempo, los índices de transfusiones y paridad han disminuido en la mayoría de países desarrollados, la edad de maternidad ha aumentado y los programas de cribado prenatal han evolucionado, al igual que las técnicas de detección de anticuerpos. Todos estos factores pueden tener un papel importante en la frecuencia de detección de anti-K en pacientes prenatales. 

 

El Canadian Blood Services (CBS, siglas en inglés de Servicio Canadiense de Sangre) realiza todas las pruebas prenatales en las provincias occidentales de Columbia Británica, Alberta, Saskatchewan y Manitoba, que engloban, aproximadamente, una tercera parte de los nacimientos de Canadá. Durante un período 3 años, desde el 1 de enero de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2013, se encontró anti-K en 397 de las 390.193 pacientes prenatales analizadas mediante un método automatizado de fase sólida, lo que representa un índice de 1,0 por cada 1000. Después del anti-E, el anti-K fue el anticuerpo detectado con mayor frecuencia.3 Por motivos que no están claros, los índices tienen una variabilidad provincial de 0,7 a 2,0 por cada 1000.

 

Con qué frecuencia el anti-K es resultado de una transfusión sanguínea?

Los aloanticuerpos encontrados en los análisis de pacientes prenatales pueden deberse a una transfusión previa o a un embarazo anterior. En el caso del K, en una población predominantemente caucásica, aproximadamente el 9% de los padres varones será K+, y casi todos ellos heterocigotos. Por lo tanto, aproximadamente el 4,5% de los fetos será K+. Hasta hace poco se seguía la recomendación de transfundir solo una unidad de eritrocitos si era necesario, pero la mayoría de pacientes transfundidas se veía expuesta a más de una unidad de eritrocitos por episodio transfusional. Por ejemplo, entre 2011 y 2012, en la provincia de Manitoba, las mujeres menores de 45 años transfundidas recibían una media de 2 unidades de eritrocitos por episodio transfusional (de 1 a 78 unidades).3 Dado que aproximadamente el 9% de las unidades de eritrocitos de Canadá son K+, el episodio transfusional habitual de 2 unidades resulta en un 18% de posibilidades de exposición a una unidad K+. En las series publicadas, entre el 30 y el 83% de las pacientes prenatales con anti-K tienen historia transfusional. Muchos de estos estudios están sujetos a sesgos de memoria y a la incertidumbre, porque simplemente se pregunta a las pacientes si alguna vez han recibido una transfusión.6-8 En un estudio holandés de factores de riesgo de presencia de anticuerpos no D en embarazadas, se determinó que el 83% de las pacientes con anti-K (oportunidad relativa 96,4) tenían historia de transfusión.7 La paridad de pacientes también fue un factor de riesgo de aloinmunización en las pacientes cuya pareja es K+ (oportunidad relativa 2,63). Es interesante destacar que en 1993, Holanda adoptó la política de transfundir sangre K compatible a las mujeres menores de 45 años. La proporción de mujeres con anti-K y EHRN con historia de transfusión se redujo del 56% en la cohorte de 1988-1998 al 32% en la cohorte de 1999-2005. Los autores atribuyeron esta reducción a la implementación de la política de transfusión de sangre K compatible a las mujeres en edad reproductiva. En Manitoba, donde el CBS actúa como servicio central de transfusiones, 26 de las 75 (35%) pacientes prenatales con anti-K en 2011-2012 tenían una historia documentada de transfusión en la provincia en 2001 o más tarde, con una media de 3,5 unidades transfundidas por episodio. En 17 de los 26 casos se conocía el fenotipo K de todos los donantes, y el 82% de estos episodios de transfusión contaban con al menos un donante K+.3 Es probable que este estudio subestimara la frecuencia de las transfusiones, ya que no se tuvieron en cuenta las transfusiones previas a 2001 o las que se produjeron en otras provincias.

 

En resumen, la transfusión de unidades K+ es un factor de riesgo importante en la frecuencia de anticuerpos anti-K en pacientes prenatales. De un modo similar, el historial de transfusión es frecuente en pacientes con EHRN causada por anti-K. Por lo tanto, es de esperar que el suministro de sangre compatible K- o K a las mujeres en edad reproductiva tenga un gran impacto en la frecuencia de aloinmunización por K y la EHRN debida a anti-K.

 

 

Consecuencias clínicas del anti-K

Obviamente, el anti-K solo puede tener consecuencias clínicas si el padre es K+ y el feto hereda el antígeno K, una situación que se da, aproximadamente, en el 5% de los embarazos de la población caucásica. En algunos países, como por ejemplo Holanda, se determina el fenotipo K del feto analizando el ADN fetal presente en el plasma materno. En la mayoría de los países todavía no se realiza esta prueba, por lo que todos estos embarazos se consideran de alto riesgo y en consecuencia se lleva a cabo un título de anticuerpos. Los niveles de anticuerpos no están estrechamente relacionados con la gravedad de la EHRN debida a anti-K en comparación con la EHRN debida a anti-D. Sin embargo, habitualmente se detecta un título de 1:8 en los casos afectados, y de 1:32

en los casos graves.5,9,10 El cribado prenatal rutinario de anticuerpos durante el primer trimestre de embarazo, con derivación a una unidad de alto riesgo, puede reducir la mortalidad por EHRN.8 Por lo tanto, los datos de estudios antiguos que muestran un índice de mortalidad del 10% en los fetos afectados no reflejan los resultados de los protocolos de cribado prenatal, muestreo de sangre fetal y transfusión intrauterina (TIU) disponibles actualmente en los países desarrollados.

 

El cuadro clínico de la EHRN debida a anti-K difiere ligeramente de la EHRN debida a anti-D, con causas habitualmente menos graves.5,8-10 Puede que, dado que los antígenos Kell se expresan en los precursores eritrocitarios, se produzca una mayor supresión de la eritropoyesis y una menor hemólisis que resultan en hiperbilirrubinemia. Por ejemplo, en una serie de casos de EHRN debida a anti-K (n=34) o anti-D (n=157), anti-K se asoció a un índice ligeramente superior de transfusiones intrauterinas (TIU), un promedio mayor de transfusiones y a una hemoglobina inferior en la primera TIU en comparación con los casos debidos a anti-D. 10Anti-D se asoció a niveles mucho mayores de bilirrubina al nacer y a la necesidad de practicar exanguinotransfusiones. En una serie de casos de EHRN, las TIU fueron necesarias entre el 27% y el 82% de los casos. A menudo se ve afectado el primer embarazo, ya que la aloinmunización se debe a una transfusión previa.

 

La figura 1 ilustra el número aproximado de pacientes K− transfundidas que sufrirán un embarazo clínicamente afectado, asumiendo que las probabilidades de recibir una transfusión de unidades K+ son, aproximadamente, del 18% (transfusión de dos unidades), las de sufrir la consiguiente aloinmunización son del 5%, las de tener una pareja K+ del 9% y por último, las de tener un bebé gravemente afectado son del 40%. 4,5,9 Todas estas conjeturas se basan en datos publicados en grupos de poblaciones predominantemente caucásicos. Es de esperar que 20 000 episodios de transfusión a pacientes K- con unidades RBC aleatorias supongan la aloinmunización de 180 personas. Si cada paciente aloinmunizada se quedara embarazada, 16 de ellas requerirían pruebas adicionales o supervisión, y se darían tres casos de EHRN grave. El número de embarazos afectados sería mayor o menor en función de la tasa de fecundidad de la población. Si se compatibilizaran unos 7000 episodios de transfusión, se evitaría un caso de EHRN debido a anti-K. Por lo tanto, no podemos esperar que los estudios llevados a cabo en pequeños grupos de pacientes transfundidas tengan la fuerza estadística necesaria para demostrar algún beneficio.11

 

Políticas internacionales de compatibilidad de K de mujeres en edad reproductiva

Usar unidades de eritrocitos K o K- compatibles con las mujeres en edad reproductiva forma parte de los estándares nacionales de medicina transfusional en Reino Unido, Francia, Holanda, Bélgica y Alemania. En muchos de estos países se lleva a cabo la fenotipificación de K de manera rutinaria, y se imprime la información en la etiqueta de la unidad de eritrocitos para facilitar la práctica clínica; además, la fenotipificación de K de todos los receptores de transfusiones se hace de manera habitual. Muchos estándares mencionan que las mujeres en edad reproductiva deben recibir unidades K− o K, a no ser que la transfusión se haga en una situación de emergencia y no se disponga de unidades fenotipadas. En Dinamarca no existe un estándar nacional oficial de fenotipado, pero es una práctica hospitalaria habitual. Por último, en otros países como Canadá, Estados Unidos, Suecia y Australia, la compatibilidad no se menciona en los estándares, pero algunos hospitales la practican.2,3

 

Factores que hay que tener en cuenta a la hora de adoptar políticas profilácticas de compatibilidad

Dado que menos del 10% de las transfusiones las reciben mujeres menores de 50 años, y el 91% de los donantes serán K−, en teoría, debería ser factible seleccionar unidades K− para este grupo de pacientes. Muchos países europeos han realizado estas pruebas de compatibilidad durante décadas. Los factores que facilitan la adopción de protocolos profilácticos de compatibilidad son: una base sólida de donantes voluntarios con un porcentaje significativo de donantes habituales, métodos de determinación eficaces y normativas que permitan el etiquetado según los resultados históricos. Opinamos que la fenotipificación es más eficaz si la lleva a cabo el banco de sangre, usando métodos automatizados de alto rendimiento y vinculando los resultados al sistema informático principal, en lugar de que lo haga el servicio de transfusiones del hospital. En Canadá, si la fenotipificación se ha repetido en dos donaciones también puede aparecer en la etiqueta de todas las siguientes donaciones, reduciendo así los costes. Tal como demuestran los intentos de evitar la aloinmunización en otros grupos de pacientes, implementar una política o estándar nacional será más eficaz que usar diferentes políticas en cada institución. La demanda de sangre fenotipada que dé respuesta a las necesidades de los grupos de pacientes que requieren transfusiones crónicas, como las personas que sufren anemia drepanocítica o talasemia, puede suponer la fenotipificación de un gran porcentaje de donantes habituales. Obtener el fenotipo de K de las mujeres en edad reproductiva supone la ventaja adicional de contar con grandes números de unidades fenotipadas etiquetadas ya disponibles en el inventario. Para garantizar que no se usan las unidades poco frecuentes de O– negativas en varios antígenos simplemente para evitar la aloinmunización de K, es importante ampliar el fenotipado de K para incluir el amplio abanico de grupos sanguíneos. Una estrategia alternativa es obtener el fenotipo de K de todos los pacientes, como ya se hace en muchos países europeos. Recientemente, el New York Blood Centre (Centro de Sangre de Nueva York) ha empezado a incluir el fenotipo de K en las etiquetas de todas las unidades de eritrocitos.

 

En resumen, la presencia de anti-K en la población de pacientes prenatales es, a menudo, consecuencia de una transfusión de K+. Los avances en la tecnología de fenotipificación y los sistemas de laboratorio informatizados han facilitado el uso de unidades de eritrocitos K o K– en las mujeres en edad reproductiva, y nos ayudarán a reducir la EHRN debida a anti-K.

 

Esta publicación ha sido financiada por Grifols y la Dra. Mindy Goldman ha sido remunerada para preparar este artículo.

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La reacción de fase aguda es un conjunto de cambios  de diversos  órganos  y sistemas inespecíficos, secundarios  a la liberación de  mediadores  inflamatorios   como respuesta  a un factor externo.